Alexandru cel Mare, conducătorul imperiului care se întindea de la Grecia și Egipt până în regiunile Afganistanului și Pakistanului, pregătea noi campanii militare înainte de decesul său. În doar un deceniu, regele macedonean transformase puterea sa într-un domeniu vast care cuprindea zeci de popoare și culturi diferite. Totuși, planurile sale de expansiune au fost întrerupte brusc în iunie 323 î.Hr., când acesta a murit la Babilon, după o perioadă de boală și febră.
Dovezile istorice sugerează că Alexandru planificase o expediție maritimă masivă, având ca obiectiv principal Peninsula Arabică. Pentru această operațiune, se construia o flotă complet nouă, menită să transporte armata în jurul peninsulei și apoi spre nord, pe coasta Arabiei, până la porturile egiptene de la Marea Roșie. Această mișcare ar fi permis controlul rutelor comerciale de tămâie și smirnă, consolidând legăturile dintre Egipt și provinciile estice ale imperiului său.
O altă direcție de expansiune ar fi putut viza Cartagina, o putere maritimă dominantă în Mediterana occidentală. Istoricul Edmund Richardson menționează că generalul Craterus a primit instrucțiuni de a construi șantiere navale și corăbii uriașe pe coasta Mediteranei pentru acest scop. Deoarece Alexandru distrusese deja Tirul în anul 332 î.Hr., o invazie asupra Cartaginei ar fi reprezentat o continuare logică a campaniilor sale împotriva puterilor feniciene de atunci.
O posibilitate importantă rămâne însă sudul Italiei, în regiunea cunoscută sub numele de Magna Graecia. Această zonă era plină de colonii grecești prospere, dar se afla și în apropierea Romei, care era o putere în ascensiune. Deși în anul 323 î.Hr. Roma era încă o forță locală italiană, o confruntare între armata lui Alexandru și puterea romană rămâne un subiect de interes pentru istorici, care se întreabă cum ar fi arătat un astfel de război.
Moartea prematură a lui Alexandru la vârsta de 32 de ani a lăsat un vid de putere imens în imperiu. Fără un succesor adult recunoscut, generalii săi au început imediat să se lupte pentru controlul teritoriilor lăsate în urmă. Această perioadă de instabilitate a dus la Războaiele Diadohilor, care au durat zeci de ani și au fragmentat imperiul într-un număr de regate elenistice puternice, schimbând definitiv harta politică a lumii antice.
În perioada antică, expansiunea imperiilor depindea în mare măsură de controlul rutelor comerciale și al forțelor navale. Succesele militare ale lui Alexandru cel Mare, precum înfrângerea regelui persan Darius al III-lea, au demonstrat capacitatea de a traversa obstacole geografice extreme. Totuși, fragmentarea imperiului său după moartea sa a demonstrat dificultatea de a menține un control centralizat asupra unor teritorii atât de diverse și întinse.